En Uruguay se detectan alrededor de 140 casos por año. El Institut Pasteur de Montevideo dio un nuevo paso en la investigación de la leucemia linfoide crónica (LLC) tras un acuerdo público-privado con la empresa farmacéutica GSK, para la profundización del estudio sobre cómo se comportan las células del sistema inmune en las personas que cursan la enfermedad. También se trabaja en un proyecto a nivel nacional que involucra a varios centros hematológicos del país para registrar el seguimiento del tratamiento con Ibrutinib, una medicación relativamente nueva, aplicada a pacientes que presentan resistencia al tratamiento estándar.
“El objetivo final es mejorar la calidad de vida de los pacientes que están cursando la enfermedad”, dijo el doctor Pablo Oppezzo, investigador principal y responsable del Laboratorio de Investigación en Leucemia Linfoide Crónica del Instituto Pasteur de Montevideo.
Opezzo, que participa desde hace más de diez años en la investigación de este tipo de leucemia, contó a SobreCiencia que esta enfermedad se manifiesta cuando los linfoncitos –células B– del sistema inmune pierden la capacidad de morirse y se van acumulando en órganos linfoides secundarios (ganglios linfáticos, bazo y sangre periférica).
Si bien hay varios tipos de leucemia, la leucemia linfoide crónica es la más común en adultos, y afecta a personas en un rango etario que va de los 50 a los 80 años.
Con respecto a los signos y síntomas, si bien es bastante frecuente que en las primeras etapas de la enfermedad las personas puedan no presentar síntomas, hay signos característicos de la presencia de esta patología, como la inflamación de las glándulas o los ganglios linfáticos del cuello, las axilas o la ingle, una inflamación que no suele causar dolor. Otro síntoma común que puede presentarse es la sensación de saciedad causada por el agrandamiento del bazo, cansancio, fiebre, escalofríos, sudoración nocturna y pérdida de peso.
“La gente se da cuenta de que está cursando una leucemia linfoide crónica cuando se va a hacer el carné de salud, o un hemograma. Cuando el médico encuentra un número elevado de estas células B, es cuando decide hacer estudios más específicos y caracterizar fenotípicamente este tipo de células. Los linfocitos B tienen ciertas características y expresión de ciertas moléculas, que se ven por citometría de flujo, que corroboran o no el diagnóstico de una leucemia linfoide crónica”, expresó.
El científico aclaró que no todos los pacientes transitan la enfermedad de la misma manera, ya que aproximadamente un tercio cursa la enfermedad de forma indolente, o sea, sin mayores problemas de salud, por lo que pueden seguir su vida normal. Sin embargo, señaló que hay otro tercio de los pacientes diagnosticados que si bien comienzan a cursar la enfermedad sin mayores problemas, sin saber por qué, la enfermedad comienza a progresar y tienen que ser tratados. Y el otro tercio de la población con LLC son pacientes que ya debutan con la enfermedad de forma agresiva, y también deben ser tratados.
“Por suerte al día de hoy hay tratamientos efectivos para la LLC. En el 2013, en nuestro país, se aprobó uno de los tratamientos estándar, que es el FCR (fludarabina, ciclofosfamida y rituximab), que involucra un anticuerpo monoclonar anti-CD20 y que da buenos resultados en lo que es el tratamiento en general. Sin embargo, hay algunos pacientes en los que la enfermedad comienza a progresar de golpe, sin saber por qué, que son refractarios al tratamiento de FCR, es decir, que no responden satisfactoriamente al mismo”, explicó.
“Desde el año 2016 se han identificado otro tipo de tratamientos, drogas más específicas capaces de curar a la mayor parte de estos pacientes que son refractarios a esta primera línea del tratamiento. Hay dos drogas en el mercado que son las más comunes, una es el Ibrutrinib y la otra es el Venetoclax, un inhibidor de una molécula llamada VCL2, que lo que hace es sacarle el freno a esta célula tumoral que no se muere, para que, justamente, empiece a morirse. El otro, el Ibrutinib, que actúa a nivel de una vía de señalización de activación del linfocito, si bien no mata a la célula tumoral, mantiene bajos niveles de proliferación, haciendo que el paciente no tenga complicaciones clínicas”, detalló.
Algo importante a destacar es que, en nuestro país, el Ibrutinib es otorgado por el Fondo Nacional de Recursos (FNR) desde el año 2018. Oppezzo contó que el grupo uruguayo de investigación en leucemia linfoide crónica involucró inicialmente al Institut Pasteur, al Hospital Maciel y a la Cátedra de Hematología del Hospital de Clínicas (Udelar), pero agregó que ahora se está ampliando, porque están involucrados otros servicios de hematología, como el del Casmu, el Hospital Británico y el Hospital Militar. Con estas instituciones, anunció, se están conformando proyectos de seguimiento y de estudio de cómo evolucionan los pacientes con la enfermedad.
“Respecto al Ibrutinib, se están iniciando los primeros proyectos, se están escribiendo para su aprobación en los comité de ética respectivos de cada una de las instituciones, donde la idea es justamente evaluar el comportamiento de estos pacientes tratados con este medicamento. Cuando me refiero al comportamiento, me refiero, por un lado, al comportamiento respecto a la calidad de vida, a cómo se siente el paciente a lo largo del tratamiento, porque hay que aclarar que estos son tratamientos que se dan de por vida. Existe un interés en la comunidad internacional en saber cómo evolucionan los pacientes tratados con Ibrutinib, porque los ensayos clínicos que se han hecho son bastante recientes, comenzaron en el 2010 y esta medicación fue aprobada en el 2016 por la FDA (Food and Drug Administration de Estados Unidos)”, contó.
“Y, por otro lado, el proyecto con este medicamento también involucra el estudio a nivel más molecular, al seguimiento de las células más proliferantes para poder ver qué les pasa a esas células del clon tumoral durante todo el tratamiento. Nuestro grupo publicó en el 2010 un trabajo en el cual se describe una de las poblaciones de células proliferantes en leucemia linfoide crónica. ¿Por qué fue importante? Porque previamente se tomaba la LLC como una enfermedad no proliferativa, es decir, las células no se morían, pero se pensaba que no había proliferación celular. Estudios nuestros y de un grupo de científicos de EE. UU. mostraron que hay ciertas tasas de proliferación, o sea que parte de esas células del clon tumoral empiezan a proliferar y a crecer más. Y cuando empiezan a crecer más, lo que demostró el estudio es que a estos pacientes les va peor. Por lo tanto, poder seguir e identificar cuál es el comportamiento, qué moléculas se encienden y se apagan en esas células proliferantes mientras que el paciente está recibiendo Ibrutinib, es una de las partes importantes de este proyecto que involucra a varios de los centros hematológicos de Uruguay. Tenemos previsto que esta investigación se realice en un lapso de dos años y que involucre unos veinte pacientes”, agregó.
Cifras en Uruguay
La doctora Matilde Boada, de la Sociedad Uruguaya de Hematología (SHU) y asistente de la Cátedra de Hematología de Facultad de Medicina (Udelar), informó a SobreCiencia que nuestro país es una excepción en la región porque desde el año 2007 se cuenta con un Registro de Leucemias Agudas y Crónicas, y que en el 2008 se comenzaron a registrar los casos de leucemia linfoide crónica.
Los datos del último registro de la SHU son del año 2018, y comprenden además la información del Registro Nacional del Cáncer llevado a cabo por la Comisión Honoraria de Lucha Contra el Cáncer (CHLCC). El análisis muestra que se registraron en dicho año 147 nuevos casos de la enfermedad, lo que significa una incidencia de 4.3 casos cada 100 mil habitantes. Boada agregó que, en el tiempo que lleva el Registro, se han contabilizado unos 1.771 casos en nuestro país, aunque aclaró que se desconoce la prevalencia, ya que no hay seguimiento de todos los casos registrados.
Institut Pasteur y GSK Uruguay
En julio de este año, la empresa farmacéutica GSK Uruguay firmó un acuerdo público-privado con el Institut Pasteur de Montevideo para profundizar la investigación de una proteína que está aumentada en las células tumorales de pacientes con leucemia linfoide crónica. La empresa invertirá 100 mil dólares para este estudio que debe llevarse a cabo en diez meses.
El descubrimiento de esta proteína, que podría estar vinculada a la activación de la célula tumoral y la capacidad invasiva del tumor, surgió de una investigación llevada a cabo en el 2017, en el marco de la financiación de la Agencia Nacional de Investigación e Innovación (ANII) y GSK Uruguay, como parte del programa Trust in Science, creado por la farmacéutica para incentivar la investigación en enfermedades de alta prioridad.
“En el 2017 se inició otra línea de investigación, publicamos otro trabajo para tratar de comprender si existe o no una respuesta inflamatoria relacionada con la enfermedad. Porque estos pacientes, que tienen una altísima linfocitosis en sangre, una gran cantidad de linfocitos B, tienen un inicio de un proceso inflamatorio. Y una de las hipótesis que manejamos en esta línea de investigación es que ese proceso inflamatorio podría estar implicado en un aumento de la progresión y también de la refractariedad a la terapia. Esta línea es la que estamos trabajando y tuvimos la suerte de ganar un proyecto ANII con la empresa GSK, por lo que este proyecto está dedicado a tratar de responder esta pregunta: cómo y si es verdad que el proceso inflamatorio puede estar asociado a una mayor progresión en los pacientes con LLC. Y gracias a que los resultados fueron buenos en la primera etapa, la empresa GSK se mostró interesada y armamos una colaboración con un grupo científico del entorno de la empresa que nos hizo una propuesta”, especificó.
En la firma de esta nueva etapa del acuerdo, el científico afirmaba que esta inversión de GSK significa un reconocimiento a la calidad de la ciencia que se realiza en Uruguay y una oportunidad para aplicar la ciencia básica a la resolución de problemas médicos concretos.
Oppezzo agregó que esta investigación tiene que ver con el estudio de células que se extraen de la sangre periférica del paciente, siempre ante consentimiento informado, para luego hacer ensayos in vitro.
“En este caso puntual, la idea de fondo es estudiar las mismas células del propio sistema inmune, por ejemplo los linfocitos T. Se ha visto que en los pacientes con leucemia estos linfocitos están anérgicos, o sea, no cumplen con su función. Una de las funciones de los linfocitos T es que en algún momento, en toda la compleja trama del sistema inmune, ese linfocito T logre atacar y destruir la célula tumoral, eso sería en un contexto fisiológico normal. Pero en la LLC, y en muchos otros cánceres, esa respuesta inmune está bloqueada. Y muchas veces está bloqueada por otro tipo de células que se denominan ‘mieloides supresoras’. Entonces, sin entrar en tecnicismos, podemos decir que el blanco de GSK tiene que ver con atacar estas células mieloides supresoras para ver de qué manera el sistema inmune, es decir, esos linfocitos T que están apagados, puede encenderse y atacar a la célula tumoral. Esta primera fase hay que verla y corroborarla in vitro, y después, de acuerdo a los resultados, veremos cómo sigue”, explicó.
El valor de conocimiento científico
Hace más de veinte años que comenzó la investigación científica en Uruguay sobre la leucemia linfoide crónica, ya que fue por el año 1995 que se comenzaron a realizar los primeros servicios moleculares de diagnóstico de este tipo de leucemia.
Oppezzo expresó que hacer ciencia e investigar un tema determinado requiere un trabajo de muchos años, y señaló que el funcionamiento del grupo uruguayo de investigación en LLC es un ejemplo de ese esfuerzo. También remarcó la importancia de abordar de forma multidisciplinaria la investigación en leucemia linfoide crónica.
“El grupo se comenzó a concebir principalmente gracias a los doctores Guillermo Dighiero, Juan Bódega y Otto Pritsch. En ese tiempo yo trabajaba con el doctor Otto Pritsch en el Departamento de Inmunobiología de la Facultad de Medicina (Udelar), fue ahí que se comenzó a gestar y se comenzaron a realizar los primeros servicios moleculares de pronósticos de LLC. Luego se suma el doctor Raúl Gabús del Servicio de Hematología del Hospital Maciel, y en estos proyectos en los que hay que trabajar con pacientes, pero que hay una base biológica, es muy importante que haya una interacción y una colaboración entre el médico y el biólogo, es así como tiene que funcionar, al menos en estas enfermedades que a nivel internacional son estudiadas desde todo punto de vista, de forma multidisciplinaria. En países del primer mundo son los mismos médicos los que se hacen las preguntas biológicas, y los médicos tienen biólogos para responder esas preguntas. Nosotros como biólogos moleculares necesitamos del conocimiento médico para poder llegar a hacer algo por el paciente, porque ese es el objetivo final de nuestro grupo: poder en algún momento hacer algo, y mejorar la calidad de vida de los pacientes que están cursando esta enfermedad”, señaló.
Oppezzo contó que con la creación del Institut Pasteur en el 2006 continuó consolidándose el equipo de investigación, que se llevó a la concreción en el 2013 del Laboratorio de Investigación en Leucemia Linfoide Crónica.
“Cuando se crea el Institut Pasteur, yo retomo un poco la idea de este grupo LLC, pero desde el punto de vista molecular. Los doctores Raúl Gabús y Ana Inés Landoni seguían comprometidos con el grupo, y fuimos construyendo esta idea de grupo, presentando proyectos, publicando en el área, y en el 2013 me hago cargo del Laboratorio de Investigación de Leucemia Linfoide Crónica. Ahí se fueron sumando otros laboratorios de hematología, y de a poco se fue armando, siempre tratando de interaccionar los biólogos con los médicos, que ellos nos transmitan sus preguntas y que nosotros podamos preguntarles a los médicos. Ahí es cuando se crea una colaboración genuina y empiezan a aparecer resultados”, concluyó.
Alexandra Perrone
Foto: Verónica Caballero
*Esta entrevista salió publicada en la sección SobreCiencia de la revista Caras y Caretas del viernes 18/09/20.
